EP0366561A2 - Nouveaux dérivés 1-azabicycloalkanes, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments - Google Patents

Nouveaux dérivés 1-azabicycloalkanes, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments Download PDF

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EP0366561A2
EP0366561A2 EP89402973A EP89402973A EP0366561A2 EP 0366561 A2 EP0366561 A2 EP 0366561A2 EP 89402973 A EP89402973 A EP 89402973A EP 89402973 A EP89402973 A EP 89402973A EP 0366561 A2 EP0366561 A2 EP 0366561A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
radical
product
carbon atoms
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP89402973A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0366561A3 (fr
Inventor
Giulio Galliani
Fernando Barzaghi
Carla Bonetti
Emilio Toja
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of EP0366561A2 publication Critical patent/EP0366561A2/fr
Publication of EP0366561A3 publication Critical patent/EP0366561A3/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments.
  • addition salts with acids mention may be made of those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids or with organic acids such as acid.
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids
  • organic acids such as acid.
  • R1 or R2 represents a saturated, linear or branched alkyl radical, it is preferably a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, n- radical. hexyl, tert-butyl, tert-pentyl, neopentyl or n-hexyl.
  • R1 or R2 represents a cyclic alkyl radical, it is preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl radical.
  • R1 or R2 represents an alkenyl or alkynyl radical
  • it is preferably an ethylenic radical such as, for example, a vinyl, allyl, 1,1-dimethylallyl, 2-butenyl radical or an acetylenic radical such as, for example, the ethynyl or propynyl radical.
  • alkyloxy radical is preferably meant a linear or branched methoxy or ethoxy, propoxy or butoxy radical.
  • the aralkyl radical is preferably a benzyl or phenethyl radical.
  • the alk1 and alk2 radicals preferably represent the methyl or ethyl radicals.
  • R2 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical containing up to 6 carbon atoms as well as their addition salts with organic or mineral acids.
  • the subject of the invention is in particular the compounds in which n represents the number 1 and those in which n represents the number 2, as well as their addition salts with organic or mineral acids.
  • R1 represents a hydrogen atom as well as their addition salts with organic or mineral acids
  • R1 and R2 do not each represent a hydrogen atom
  • R2 represents a linear, branched or cyclic alkyl radical containing up to 4 carbon atoms such as for example a methyl radical, as well as their addition salts with organic acids or minerals.
  • the invention particularly relates to: - O-methyloxime of 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldehyde as well as its addition salts with organic or mineral acids, - O-methyloxime of 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-yl ethanone as well as its addition salts with organic or mineral acids and particularly its hydrochloride - 1-aza-bicyclo [2,2,1] heptan-3-carboxaldehyde O-methyloxime as well as its addition salts with organic or mineral acids and in particular its sesqui oxalate.
  • the compounds of the invention have a very marked central cholinomimetic activity and a long duration of action.
  • a subject of the invention is therefore the compounds of formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable organic or mineral acids, as medicaments useful in particular in the treatment of Alzheimer's disease, senile dementia and also in the treatment of memory disorders.
  • a more particular subject of the invention is, as medicaments, the compound of Example 1 and that of Example 4.
  • the usual dosage is variable according to the affection in question, the subject treated and the route of administration, it can be between 1 mg and 100 mg / day, for example between 1 and 15 mg / day in one or more doses for the product of Example 1 administered orally.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one product of formula (I) or one of its salts with pharmaceutically acceptable organic or mineral acids.
  • the pharmaceutical compositions of the invention can be solid or liquid and can be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the invention also relates to a preparation process, characterized in that a compound of general formula (II) is subjected: in which n and R1 retain the same meaning as above, to the action of a compound of general formula (III): R2ONH2 (III) in which R2 retains the same meaning as above, to obtain the compound of formula (I) corresponding, which is salified if necessary.
  • the compounds of formula (III) are used in the form of the hydrochloride.
  • the compounds of formula (II) in which R1 represents a hydrogen atom can be prepared according to the following reaction scheme: - Hal preferably represents a chlorine or bromine atom. -
  • the hydrolysis agent is preferably perchloric acid.
  • Example 1 O-methyloxime of 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldehyde.
  • Example 2 1-Azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldehyde O-ethyloxime.
  • Example 3 O-2-propynyloxime of 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldehyde.
  • Example 2 The procedure is as in Example 1, starting with 1.75 g of 3-methoxy methylidene quinuclidine, 3.8 cm3 of perchloric acid and 1.22 g of O-2-propynylhydroxylamine hydrochloride (US Patent 3,398,180 (1968 )). After having evaporated the ethyl ether, the residue is chromatographed on silica (eluent: chloroform-methanol 7-3) then distilled at 190 ⁇ C under 0.05 mbar and 1.35 g of expected product is obtained. Analysis : C11H16N2O Calculated: C% 68.72 H% 8.39 N% 14.57 Find : 68.35 8.40 14.49
  • Example 4 O-methyloxime hydrochloride of (1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-yl) ethanone.
  • Example 5 O-2-propynyloxime of (1-azabicyclo [2,2,2] octane-3-yl) ethanone.
  • Example 6 O-ethyloxime hydrochloride of (1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-yl) ethanone.
  • Example 7 Oxime of (1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-yl) ethanone and its hydrochloride.
  • Example 8 (1-Azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldehyde oxime hydrochloride.
  • Example 9 Oxime of (1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-carboxaldehyde.
  • Example 10 O-methyloxime hydrochloride of (1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-carboxal-dehyde.
  • Example 11 O-propynyloxime oxalate of 1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-carboxaldehyde.
  • Example 12 1-Azabicyclo [2,2,2] octan-4-carboxaldehyde O-ethyloxime.
  • Example 13 O-methyloxime of 1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-yl ethanone and its hydrochloride.
  • Example 14 O-propynyloxime of 1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-yl ethanone.
  • Example 15 O-methyloxime of 1-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-carboxaldehyde and its sesqui oxalate.
  • Stage A 3-methoxymethylidene 1-azabicyclo [2,2,1] heptane.
  • Stage B 1-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-carboxaldehyde O-methyloxime and its sesqui oxalate.
  • Example 16 O-methyloxime of (1-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-yl) ethanone.
  • Tablets corresponding to the following formula were prepared: - Product of Example 1 ... 50 mg - Excipient qs for a tablet finished at ... 300 mg (Details of excipient: lactose, talc, wheat starch, processed starch, rice starch, magnesium stearate).
  • the test is carried out on male mice (CD1 Charles Rivers) weighing 22 to 24 g, fasting for 16 hours.
  • the products are administered orally at a dose of 1000, 500, 250, 125, 62, 31 and 16 mg / kg. Mortality is noted during the 7 days following treatment.
  • the ileum fragments of guinea pigs killed by decapitation are taken.
  • the isolated ileum is placed in 10 cm3 of Tyrode solution at 37 ⁇ C and aerated by a mixture of oxygen (95%) and carbon dioxide (5%).
  • the contractions due to the products are recorded using a sensor connected to a polygraph.
  • the products to be tested are added, at concentrations between 1.10 ⁇ 3M and 1.10 ⁇ 8M / l.
  • the agonist activity is expressed in pD2 (negative logarithm of the dose which produces 50% of the maximum effect).
  • Example pD2 1 7.30 4 7.02 15 7.63 Aceclidine, HCl 6.98
  • mice CD1 Charles Rivers
  • methocel is administered orally, using an esophageal probe.
  • Control animals receive only the excipient (20 ml / kg).
  • the animals After treatment, the animals are placed separately in cages whose bottom is covered with blotting paper and are observed for 30, 60, 120 and 180 minutes.
  • the absorbent sheets are changed after each observation.
  • mice CD1 Charles Rivers weighing 25 to 30 g, fasting for 6 hours.
  • the body temperature is recorded by means of a thermocouple placed in the rectum at approximately 1.5 cm and connected to an electric temperature recorder.
  • the products are administered orally or subcutaneously and the temperatures are noted at instant 0 then 30 minutes, 1 hour, 2 hours and 2 and a half hours after treatment.
  • the duration of action of the products is determined using doses capable of reducing the temperature from 1 ⁇ to 1.2 ⁇ C.

Abstract

L'invention concerne les nouveaux dérivés 1-azabicyclo alkanes de formule (I) : <IMAGE> dans laquelle n représente 1, 2 ou 3, R1 et R2 identiques ou différents, représentent un hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle (C1-6) éventuellement substitué par un hydroxy, un radical alkoxy (C1-6), aralkyle (→ C1-14), -(COOalc1, -CON(alc)2, alc1 et alc2 étant un alkyle (C1-6), le radical -C(R1)=NOR2 étant en position 2, 3 ou 4, sous toutes les formes isomères et leurs mélanges, ainsi que les sels, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments cholinomimétiques.

Description

  • La présente invention concerne de nouveaux dérivés 1-azabicycloalkanes, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
  • L'invention a pour objet les composés de formule générale (I) :
    Figure imgb0001
    dans laquelle
    - n représente le nombre 1, 2 ou 3,
    - R₁ et R₂, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ramifié ou cyclique, un radical alcényle ou un radical alcynyle pouvant renfermer jusqu'à 6 atomes de carbone, R₁ et R₂ pouvant éventuellement être substitués par un radical hydroxy, un radical alkoxy renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical COOalc₁ dans lequel alc₁ représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical -CON(alc₂)₂ dans lequel alc₂ représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, le radical -C(R₁)=NOR₂ étant en position 2, 3 ou 4, sous toutes leurs formes isomères possibles et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
  • Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, propionique, benzoïque, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arènesulfoniques tels que les acides benzène ou para-toluènesulfoniques.
  • Lorsque R₁ ou R₂ représente un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, tert-­butyle, tert-pentyle, néopentyle ou n-hexyle.
  • Lorsque R₁ ou R₂ représente un radical alkyle cyclique, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle ou cyclohexylméthyle.
  • Lorsque R₁ ou R₂ représente un radical alcényle ou alcynyle, il s'agit de préférence d'un radical éthylénique comme, par exemple, un radical vinyle, allyle, 1,1-diméthylallyle, 2-butényle ou d'un radical acétylénique comme, par exemple, le radical éthynyle ou propynyle.
  • Par radical alkyloxy, on entend de préférence un radical méthoxy ou éthoxy, propoxy ou butoxy linéaire ou ramifié.
  • Le radical aralkyle est de préférence un radical benzyle ou phénéthyle.
  • Les radicaux alc₁ et alc₂ représentent de préférence les radicaux méthyle ou éthyle.
  • Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels R₂ représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet les composés dans lesquels le radical -C(R₁)=NOR₂ est en position 3, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
  • L'invention a notamment pour objet les composés dans lesquels n représente le nombre 1 et ceux dans lesquels n représente le nombre 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
  • Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout spécialement les composés dans lesquels R₁ représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, les composés dans lesquels lorsque n = 2, R₁ et R₂ ne représentent pas chacun un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels R₂ représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone comme par exemple un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
  • L'invention a tout spécialement pour objet :
    - le O-méthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldéhyde ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux,
    - le O-méthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-yl éthanone ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et particulièrement son chlorhydrate
    - le O-méthyloxime de 1-aza-bicyclo [2,2,1] heptan-3-carboxaldéhyde ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et particulièrement son sesqui oxalate.
  • Les composés de l'invention ont une activité cholinomimétique centrale très marquée et de longue durée d'action.
  • L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, en tant que médicaments utiles notamment dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, de la démence sénile et également dans le traitement des troubles de la mémoire.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet en tant que médicaments, le composé de l'exemple 1 et celui de l'exemple 4.
  • La posologie usuelle est variable selon l'affection en cause, le sujet traité et la voie d'administration, elle peut être comprise entre 1 mg et 100 mg/jour, par exemple entre 1 et 15 mg/jour en une ou plusieurs prises pour le produit de l'exemple 1 administré par voie orale.
  • La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) ou l'un de ses sels avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
  • Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
  • L'invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale (II) :
    Figure imgb0002
    dans laquelle n et R₁ conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule générale (III) :
    R₂ONH₂      (III)
    dans laquelle R₂ conserve la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on salifie le cas échéant.
  • Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, les composés de formule (III) sont utilisés sous forme de chlorhydrate.
  • Les composés de formule (II) dans laquelle R₁ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle sont connus d'une façon générale, voir à ce sujet Zhur Obshchei Khim 27, 72 (1957), Helv. Chim. Acta. 46, 2658 (1963), Helv. Chim. Acta 55, 2439 (1972), Heterocycles 24, 971 (1986), Helv. Chim. Acta 57, 2332 (1974).
  • Les composés de formule (II) dans lesquels R₁ représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
    Figure imgb0003
    - Hal représente de préférence un atome de chlore ou de brome.
    - L'agent d'hydrolyse est de préférence l'acide perchlorique.
  • Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
  • Exemple 1 : O-méthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldéhyde.
  • Dans 4,6 g de 3-méthoxy méthylidène quinuclidine (Heterocycles 244, 4-971 (1986)) en solution dans 46 cm3 de chloroforme, on ajoute à température ambiante 11 cm3 d'une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70%. On ajoute, après 1 heure de contact, 2,5 g de chlorhydrate de méthoxylamine dans 10 cm3 d'eau et 10 cm3 de méthanol et maintient ainsi le milieu réactionnel pendant 1 nuit. On concentre, alcalinise à l'aide de soude 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore les solvants, reprend dans l'éther éthylique et filtre. On distille le filtrat à 150¤C sous 0,08 mbar et obtient 3,2 g de produit attendu.
    Analyse : C₉H₁₆N₂O
    Calculé : C% 64,25 H% 9,59 N% 16,65
    Trouvé : 64,15 9,54 16,48
  • Exemple 2 : O-éthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldéhyde.
  • Dans 2 g de 3-méthoxy méthylidène quinuclidine en solution dans 20 cm3 de chloroforme, on ajoute à température ambiante 4,8 cm3 d'une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70%. On agite 1 heure, ajoute 1,4 g de chlorhydrate de O-éthylhydroxylamine dans 2,5 cm3 de méthanol et 2,5 cm3 d'eau, et maintient ainsi le milieu réactionnel pendant 1 nuit. On concentre, alcalinise à l'aide de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, distille à 135¤C sous 0,05 mbar et obtient 2,05 g de produit attendu.
    Analyse : C₁₀H₁₈N₂O
    Calculé : C% 65,90 H% 9,86 N% 15,37
    Trouvé : 65,89 9,78 15,23
  • Exemple 3 : O-2-propynyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxal­déhyde.
  • On opère comme à l'exemple 1 en utilisant au départ 1,75 g de 3-méthoxy méthylidène quinuclidine, 3,8 cm3 d'acide perchlorique et 1,22 g de chlorhydrate de O-2-propynylhydroxylamine (Brevet US 3,398,180 (1968)). Après avoir évaporé l'éther éthylique, on chromatographie le résidu sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 7-3) puis distille à 190¤C sous 0,05 mbar et obtient 1,35 g de produit attendu.
    Analyse : C₁₁H₁₆N₂O
    Calculé : C% 68,72 H% 8,39 N% 14,57
    Trouvé : 68,35 8,40 14,49
  • Exemple 4 : Chlorhydrate de O-méthyloxime de (1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-­yl) éthanone.
  • On chauffe 20 minutes au reflux 2,3 g de chlorhydrate de 3-acétyl quinuclidine (Helv. Chim. Acta (1963) 229, 2658) et 1,02 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans 30 cm3 de méthanol. On évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 7-3). Après cristallisation dans l'éthanol, dans l'éther, on obtient 1,8 g de produit attendu. F = 186-188¤C.
    Analyse : C₁₀H₁₈N₂O, HCl
    Calculé : C% 53,80 H% 8,80 N% 12,55
    Trouvé : 53,59 8,94 12,50
  • Exemple 5 : O-2-propynyloxime de (1-azabicyclo [2,2,2] octane-3-yl) éthanone.
  • On chauffe 20 minutes au reflux 1,8 g de chlorhydrate de 3-acétyl quinu­clidine et 1,02 g de chlorhydrate de 0-2-propynylhydroxylamine dans 30 cm3 de méthanol. On évapore à sec, chromatographie le résidu sur silice (éluant : méthanol-éther éthylique). On ajoute une solution aqueuse de carbonate de po­tassium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et distille à 170¤C sous 0,2 mbar. Après refroidissement, on obtient 1,1 g de produit attendu. F= 56-58¤C.
    Analyse : C₁₂H₁₈N₂O
    Calculé : C% 69,87 H% 8,80 N% 13,58
    Trouvé : 69,26 8,69 13,43
  • Exemple 6 : Chlorhydrate de O-éthyloxime de (1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-­yl) éthanone.
  • On chauffe 20 minutes au reflux 1,9 g de chlorhydrate de 3-acétyl quinuclidine et 0,98 g de chlorhydrate de O-éthylhydroxylamine dans 30 cm3 de méthanol. On concentre à sec, purifie par chromatographie sur alumine (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 9-1). On acidifie le milieu réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique gazeux, puis évapore à sec. On cristallise dans l'éthanol, filtre, rince à l'éther et recueille 1,3 g de produit attendu. F = 198-200¤C.
    Analyse : C₁₁H₂₁N₂O
    Calculé : C% 56,76 H% 9,10 N% 12,04
    Trouvé : 55,85 9,02 11,92
  • Exemple 7 : Oxime de (1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-yl) éthanone et son chlorhydrate.
  • On chauffe au reflux 2,2 g de chlorhydrate de 3-acétyl quinuclidine et 0,81 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 30 cm3 de méthanol. On concentre à sec, purifie par chromatographie sur alumine (éluant : chlorure de méthyl­ène-méthanol 9-1), recueille 0,2 g de base, acidifie à l'aide d'acide chlo­rhydrique gazeux, évapore à sec. On cristallise dans l'éthanol, filtre, rince à l'éther et recueille 1,45 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
    Analyse effectuée sur la base : C₉H₆N₂O
    Calculé : C% 64,25 H% 9,59 N% 16,65
    Trouvé : 64,33 9,61 16,64
    Point de fusion de la base F = 96-98¤C.
  • En opérant comme indiqué ci-dessus à partir des composés appropriés, on a préparé les produits suivants :
  • Exemple 8 : Chlorhydrate de l'oxime de (1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-­carboxaldéhyde. Exemple 9 : Oxime de (1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-carboxaldéhyde. Exemple 10 : Chlorhydrate de O-méthyloxime de (1-azabicyclo [2,2,2] octan-­4-carboxal-déhyde.
  • On refroidit à -50¤/-60¤C 1,09 cm3 de chlorure d'oxalyle dans 30 cm3 de dichlorométhane et ajoute goutte à goutte 1,6 cm3 de diméthylsulfoxyde et agite pendant 15 minutes. On ajoute 1,6 g de 4-hydroxyméthyl quinuclidine préparé comme indiqué dans Helv. Chimica Acta 57 (8) 2332 (1974) dans 50 cm3 environ de dichlorométhane et on agite pendant 2 heures la suspension à -50¤/-60¤C. On ajoute goutte à goutte 7,89 cm3 de triéthylamine, laisse revenir à température ambiante, ajoute 0,95 g de chlorhydrate de O-méthyl hydroxylamine dissous dans 30 cm3 de méthanol et laisse à température ambiante pendant 16 heures. On évapore les solvants, reprend au dichloro­méthane, alcalinise avec de la soude 2N. On sépare les 2 phases, extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane, sèche et évapore. On dissout le résidu dans le diéthyléther et transforme en chlorhydrate par un courant d'acide chlorhydrique, on filtre le solide, le cristallise dans le mélange éthanol-diéthyléther et obtient 0,91 g de solide blanc qui se décompose à 271-271,5¤C.
    Analyse :
    Calculé : C% 52,81 H% 8,37 N% 13,69
    Trouvé : 52,90 8,36 13,55
  • Exemple 11 : Oxalate de l'O-propynyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-­carboxaldéhyde.
  • En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 10 et en employant la O-propargyl hydroxylamine, on a obtenu le produit attendu. F = 162¤C (décomposition).
  • Exemple 12 : O-éthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-carboxal­déhyde.
  • On opérant comme indiqué ci-dessus à partir des composés appropriés, on a obtenu le produit attendu.
  • Exemple 13 : O-méthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-yl éthanone et sons chlorhydrate.
  • On agite pendant 3 heures à température ambiante, une solution comprenant 0,65 g de 4-acétyl quinuclidine préparée comme indiqué dans Helv. Chimica Acta 55 (7) 2439 (1972) et 0,29 g de chlorhydrate de O-méthyl hydroxylamine dans 20 cm3 de méthanol. On évapore à sec, reprend le résidu dans de la soude 2M, extrait au chloroforme, sépare la phase organique, la sèche, évapore le solvant. On reprend le résidu dans l'éthanol, acidifie avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique à 20% et précipite à l'éther éthylique. On filtre et recristallise dans le mélange éthanol-éther pour obtenir 0,7 g de produit attendu. F > 300¤C.
    Analyse : C₁₀H₁₈N₂O : 218,728
    Calculé : C% 54,91 H% 8,76 N% 12,81
    Trouvé : 54,87 8,70 12,53
  • Exemple 14 : O-propynyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-4-yl éthanone.
  • En opérant comme à l'exemple 13 à partir des composés appropriés, on a obtenu le produit attendu.
  • Exemple 15 : O-méthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-carboxal­déhyde et son sesqui oxalate. Stade A : 3-méthoxyméthylidène 1-azabicyclo [2,2,1] heptane.
  • A une suspension de 3,86 g de chlorure de (méthoxyméthyl) triphényl phosphonium dans 20 cm3 d'éther anhydre, on ajoute lentement sous pression réduite et sous agitation, 7 cm3 d'une solution 1,6M de n-Buli. On agite le mélange réactionnel 15 minutes à température ambiante, refroidit à -35¤C et ajoute goutte à goutte 1,25 g de 1-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-one, décrit dans J. Org. Chem. 1969, 34, 3674, dans l'éther en maintenant la température -35¤C. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante, laisse sous agitation et sous atmosphère d'azote pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le chlorure de lithium et l'oxyde de triphénylphosphine. Après évaporation de l'éther, le résidu est distillé sous pression réduite. On recueille le produit à environ 100¤C/15 mm Hg. On obtient 0,50 g de produit (liquide incolore).
  • Stade B : 1-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-carboxaldéhyde O-méthyloxime et son sesqui oxalate.
  • A une solution de 0,5 g de produit obtenu au stade A dans 5 cm3 de chloroforme, on ajoute en 10 minutes, 1 cm3 d'acide perchlorique à 70%. On agite 2 heures à température ambiante, ajoute 0,3 g de chlorhydrate de O-­méthyl hydroxylamine dissous dans 1 cm3 d'eau et 3 cm3 de méthanol. On agite à température ambiante pendant 24 heures, concentre sous pression réduite, alcalinise avec de la soude 2N et extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, la sèche et évapore le solvant. On reprend le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle et traite avec une quantité équimoléculaire d'acide oxalique dihydraté dissous dans le même solvant. On recristallise l'oxalate dans l'isopropanol et obtient 0,4 g de produit attendu. F = 95-97¤C.
    Analyse : C₈H₁₄N₂O, 1,5 C₂H₂O₄ = C₁₁H₁₇N₂O₇. P.M. 289,267
    Calculé : C% 45,67 H% 5,92 N% 9,68
    Trouvé : 45,95 5,98 9,85
  • On a préparé également le produit suivant :
  • Exemple 16 : O-méthyloxime de (1-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-yl) éthanone. Exemples de compositions pharmaceutiques. Exemple 17:
  • On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
    - Produit de l'exemple 1 ... 50 mg
    - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ... 300 mg
    (Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium).
  • Exemple 18 :
  • On a préparé des gélules répondant à la formule suivante :
    - Produit de l'exemple 1 ... 60 mg
    - Excipient q.s. pour une gélule terminée à ... 300 mg
    (Détail de l'excipient : aérosil, talc, stéarate de magnésium).
  • ETUDE PHARMACOLOGIQUE Toxicité aigüe.
  • L'essai est réalisé sur des souris mâles (CD₁ Charles Rivers) de 22 à 24 g, à jeun depuis 16 heures. On administre les produits par voie orale à la dose de 1000, 500, 250, 125, 62, 31 et 16 mg/kg. On note la mortalité pendant les 7 jours suivant le traitement.
    Exemple DL₅₀ mg/kg
    2 150
    4 100
    Acéclidine,HCl 250
  • Test de l'iléon isolé de cobaye.
  • On prélève les fragments d'iléon de cobayes tués par décapitation. L'iléon isolé est placé dans 10 cm3 de solution de Tyrode à 37¤C et aéré par un mélange d'oxygène (95%) et de gaz carbonique (5%). Les contractions dues aux produits sont enregistrées à l'aide d'un capteur relié à un polygraphe. Les produits à tester sont ajoutés, aux concentrations comprises entre 1.10⁻³M et 1.10⁻⁸M/l.
  • Les produits présentant un effet contracturant sont testés vis-à-vis de l'atropine et de l'hexaméthonium pour établir si l'activité est de type "muscarinique" ou "nicotinique".
  • L'activité agoniste est exprimée en pD₂ (logarithme négatif de la dose qui produit 50% de l'effet maximum).
    Exemple pD₂
    1 7,30
    4 7,02
    15 7,63
    Acéclidine,HCl 6,98
  • Activité diarrhéique.
  • Le test est réalisé sur des souris mâles (CD₁ Charles Rivers) pesant 25 à 30 g, à jeun depuis 6 heures. Le produit dissous à 5% dans du méthocel est administré par voie orale, au moyen d'une sonde oesophagienne.
  • Des animaux témoins ne reçoivent que l'excipient (20 ml/kg).
  • Après traitement, les animaux sont mis séparément dans des cages dont le fond est recouvert de papier buvard et sont mis en observation pendant 30, 60, 120 et 180 minutes.
  • Les feuilles de papier absorbant sont changées après chaque observation.
  • La consistance des fèces est évaluée selon la méthode de Randall et Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976) en suivant l'échelle des valeurs suivantes.
    • 0 : consistance ferme,
    • 1 : fèces légèrement molles avec ou sans auréole humide,
    • 2 : fèces légèrement molles avec présence d'un cercle humide bien défini,
    • 3 : fèces molles avec présence d'un grand cercle humide,
    • 4 : fèces sans consistance avec présence d'un très grand cercle humide.
  • Pour chaque produit, on a noté la dose qui provoque une diarrhée chez 50% des animaux selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57 , 261, 1944).
    Exemple DE₅₀ mg/kg
    1 1,1
    4 3,0
    15 0,065
    Acéclidine,HCl 4,0
  • Activité hypothermique.
  • Le test est réalisé sur des souris mâles (CD₁ Charles Rivers) pesant 25 à 30 g, à jeun depuis 6 heures.
  • La température du corps est notée au moyen d'un thermocouple placé dans le rectum à environ 1,5 cm et relié à un enregistreur de température électrique.
  • Les produits sont administrés par voie orale ou sous-cutanée et les températures sont notées à l'instant 0 puis 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 2 heures et demie après traitement.
  • On évalue le degré d'hypothermie comme la différence entre les animaux traités et les témoins et on détermine la dose nécessaire pour réduire de 1¤C la température du corps.
    Exemple Dose efficace (-1◊C) en mg/kg
    V.O V.SC
    1 0,19 0,18
    4 0,33 0,33
    15 0,022 0,021
    Acéclidine,HCl 6,4 2,1
  • On détermine la durée d'action des produits en utilisant des doses capables de réduire la température de 1¤ à 1,2¤C.
    Exemple Dose mg/kg administration temps en minute de traitement
    0 30 60 120 180
    1 0,25 os ± 0 -1,1 ** -1,0 ** ± 0 ± 0
    0,25 sc ± 0 -1,2 ** -1,1 ** ± 0 ± 0
    4 0,31 os ± 0 -0,9 ** -0,5 ** - 0,1 ± 0
    0,31 sc ± 0 -0,9 ** -0,6 ** - 0,1 - 0,1
    15 0,025 os ± 0 -1,2 ** -1,1 ** - 0,1 + 0,1
    0,à25 sc - 0,1 -1,3 ** -1,2 ** - 0,1 ± 0
    Acéclidine,HCl 7,50 os ± 0 -1,1 ** -0,3 * ± 0 + 0,1
    2,50 sc ± 0 -1,0 ** -0,1 + 0,1 + 0,1
    ** Valeurs différentes des témoins d'une manière significative (p< 0,01)
    * Valeurs différentes des témoins d'une manière significative (p< 0,05).

Claims (15)

1.- Procédé pour préparer les composés de formule générale (I) :
Figure imgb0006
dans laquelle
- n représente le nombre 1, 2 ou 3,
- R₁ et R₂, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ramifié ou cyclique, un radical alkényle ou un radical alkynyle pouvant renfermer jusqu'à 6 atomes de carbone, R₁ et R₂ pouvant éventuellement être substitués par un radical hydroxy, un radical alkoxy renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical COOalc₁ dans lequel alc₁ représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical -CON(alc₂)₂ dans lequel alc₂ représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, le radical -C(R₁)=NOR₂ étant en position 2, 3 ou 4, sous toutes les formes isomères possibles et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale (II) :
Figure imgb0007
dans laquelle n et R₁ conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule générale (III) :
R₂ONH₂      (III)
dans laquelle R₂ conserve la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on salifie le cas échéant.
2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (III) dans laquelle R₂ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone.
3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) dans laquelle le radical
Figure imgb0008
est en position 3.
4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) dans laquelle n représente le nombre 1.
5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) dans laquelle n représente le nombre 2.
6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) dans laquelle R₁ représente un atome d'hydrogène.
7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) dans laquelle R₁ représente un radical méthyle.
8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 à 7, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) et un produit de formule (III) tels que lorsque n = 1, R₁ et R₂ ne représentent pas chacun un atome d'hydrogène.
9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (III) dans laquelle R₂ représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.
10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (III) dans laquelle R₂ représente un radical méthyle.
11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on utilise au départ des produits de formule (II) de formule (III) tels que l'on prépare l'un des composés dont les noms suivent : - le O-méthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxaldéhyde ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux,
- le O-méthyloxime de 1-azabicyclo [2,2,2] octan-3-yl éthanone ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et particulièrement son chlorhydrate
- le O-méthyloxime de 1-aza-bicyclo [2,2,1] heptan-3-carboxaldéhyde ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et particulièrement son sesqui oxalate.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5314901A (en) * 1990-09-01 1994-05-24 Beecham Group P.L.C. 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime compounds
US5356914A (en) * 1990-10-12 1994-10-18 Beecham Group P.L.C. 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
US5362739A (en) * 1990-08-24 1994-11-08 Beecham Group P.L.C. Azabicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231107A (en) * 1987-08-21 1993-07-27 Roussel Uclaf Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them
EP0392803B1 (fr) * 1989-04-13 2004-06-16 Beecham Group p.l.c. Composés chimiques
US5278170A (en) * 1989-04-13 1994-01-11 Beecham Group P.L.C. Azabicylo oxime compounds
IT1240603B (it) * 1990-03-14 1993-12-17 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale
US5314899A (en) * 1992-03-03 1994-05-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Epibatidine and derivatives, compositions and methods of treating pain
US5726189A (en) * 1996-05-03 1998-03-10 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method for imaging nicotinic acetylcholinergic receptors in the brain using radiolabeled pyridyl-7-azabicyclo 2.2.1!heptanes
WO2001002405A1 (fr) * 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derives de quinuclidine pour le traitement de troubles neurologiques
KR100465277B1 (ko) * 2002-01-24 2005-01-13 한국과학기술연구원 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338723A1 (fr) * 1988-04-15 1989-10-25 Beecham Group Plc Composés chimiques

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338723A1 (fr) * 1988-04-15 1989-10-25 Beecham Group Plc Composés chimiques

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 51, no. 1, 1968, pages 153-163; H.P. FISCHER et al.: "Beckmann-Umlagerung und Fragmentierung. II. Teil. Vers}che zur 7-Zentrum-Fragmentieren von gamma-Aminoketoximen" *
HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 61, no. 7, 1978, pages 2596-2606; K.B. BECKER et al.: "13C-NMR. Spectra of 4-substituted quinuclidines. Polar effects, part V" *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362739A (en) * 1990-08-24 1994-11-08 Beecham Group P.L.C. Azabicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5314901A (en) * 1990-09-01 1994-05-24 Beecham Group P.L.C. 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime compounds
US5356914A (en) * 1990-10-12 1994-10-18 Beecham Group P.L.C. 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives

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